'단백질 간 상호작용 조절' 신약후보물질 합성법 개발

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엠바고 파기시 전적으로 귀사에 책임이 있습니다.>서울대 박승범 교수팀 "자가포식 조절…항암·면역질환 치료제 기대"

국내 연구진이 세포 내 핵산의 기본구조인 피리미딘(pyrimidine)을 재조합해 단백질 간 상호작용을 조절하는 방식으로 암이나 면역질환 등을 치료할 수 있는 신약물 후보물질 합성법을 개발했다.

서울대 화학부 박승범 교수팀은 24일 피리미딘 구조를 재조합해 기존에 얻지 못했던 다양한 중심골격의 의약유사 저분자 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 개발하고 이를 통해 세포 내 자가포식과정을 선택적으로 조절하는 의약 후보물질을 찾아냈다고 밝혔다.

기존의 신약 개발에 초점이 맞춰져 있는 효소 저해제들은 많은 부작용을 동반하는 문제가 있어 최근 단백질-단백질 상호작용을 선택적으로 조절하는 새로운 작용기전으로 부작용을 최소화한 신약을 개발하는 연구가 널리 진행되고 있다.

단백질-단백질 상호작용(PPI)이 정상적으로 작동하지 않으면 생물학적 기능이제대로 이루어지지 않아 다양한 질병이 발생할 수 있다.

박 교수팀은 이 연구에서 자체 개발한 독점적 구조 기반의 '다양성 추구 조합화학 전략'(pDOS)으로 기존에 존재하지 않는 다양한 의약유사 화합물을 합성하고 단백질-단백질 상호작용을 선택적으로 조절하는 생리활성 저분자 화합물을 개발했다.

이 생리활성 저분자 화합물의 기본골격은 DNA, RNA 등을 구성하는 피리미딘에 7각 고리가 융합된 삼중 이상의 고리구조다. 질소(N)가 2개 포함된 6각 고리구조인피리미딘은 자연상태에서 단일고리 또는 6각이나 5각 고리가 융합된 형태로 존재한다.

피리미딘에 7각 고리가 융합된 구조체는 단백질-단백질 상호작용이 가능한 작용기를 결합하는 고리화 반응이 가능해 다양한 생리활성을 가진 의약후보물질 제조에활용할 수 있다고 연구진은 설명했다.

연구진은 이 방법으로 암세포와 관련이 있는 단백질-단백질(LRS-RagD) 상호작용을 저해하는 의약 후보물질(21f)을 개발하고 이 물질이 항암제 치료 표적단백질 복합체(mTORC1)의 활성을 저해해 자가포식활동(Autophagy)을 활성화한다는 사실을 확인했다.

박 교수는 "이 연구는 기존 신약 개발의 부작용 문제를 최소화하기 위해 단백질-단백질 상호작용이라는 새로운 기전을 선택적으로 조절, 자가포식작용을 이용한 항암제·면역치료제 개발 가능성을 높인 것"이라며 "앞으로 이 물질을 뇌로 전달하는연구를 통해 파킨슨병이나 알츠하이머병 같은 질환 치료제 개발에 적용할 것"이라고말했다.

미래창조과학부 산하 (재)유전자동의보감사업단 지원으로 수행된 이 연구 결과는 이날 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'(Nature Communications) 온라인판에게재됐다.

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