프로그램명 ; 스타유망주식 김학주의 honor club
방송일시 : 6월 28일(목) 밤 8시 30분
진행: 김학주 한동대 교수
출연: 김태억 범부처 신약개발 사업단 본부장
구성: 최현송
조연출: 유지슬
연출: 임상우PD
김학주 교수 : 바이오 산업에서 관심이 고조되고 있는 CAR-T라는 것에 대하여 시청자분들이 이해하기 쉽게 설명해 주시기 바랍니다.
김태억 본부장 : CAR-T에 대한 관심은 두 가지에서 비롯, 첫째는 암 완치 가능성을 제시했다는 점에서 두 번째는 길리어드(카이트), 셀젠(쥬노), J&J (난징레전드) 등 90억 달러에서 120억 달러에 이르는 초대형 M&A가 이루어졌다는 점에서 주목. 앞으로도 다양한 면역세포 항암치료제에 대한 관심은 더욱 증가할 것. 카티만이 아니라 비슷한 메카니즘 혹은 더 진보된 메카니즘에 기반한 TCR, Oncolytic에 대한 관심이 크게 증가할 것
암 완치 가능성의 경우 백혈병 환자에 대해 80%, 난징레전드의 경우 90% 이상의 완치효과를 입증했기 때문, ICI의 반응율이 30% 내외라는 점을 고려하면 엄청난 치료효과를 보여준 것이며, 생존기간 역시 현재의 몇 달 혹은 몇일 수명연장 효과를 넘어서 대개 1년 이상의 생존기간 연장효과를 보여주었음
김학주 교수 : 항암에 있어 CAR-T와 immune check point inhibitor가 양대축인데요. 장단점을 비교 설명 부탁드립니다.
김태억 본부장 : 이뮨체크포인트나 카티 모두 인간의 면역기능을 이용해서 암을 치료한다는 개념은 동일.
이뮨체크포인트는 면역기능. 흑히 티세포나 nk세포의 종양살상 능력을 암세포가 회피 무력화하는 브레이크를 작동시키는데, 이 브레이크의 작동을 차단하는 방식으로 치료(PD-1, PDl1, CTLA가 모두 브레이크에 해당), 가속페달을 밟는 방식으로도 치료제 개발이 이루어지고 잇는데 OX40, 4iBB, CD27, CD28 등을 타겟하는 치료제 개발이 진행.
이뮨체크포인트는 항체 혹은 케미칼로 만들어지며 타겟특이적이기는 하지만 다중 타겟을 공략하기 어렵다. 또한 환자의 티세포가 건강하지 못하건, 암 세포 미세환경내에 존재하는 다양한 면역억제 인자들과의 싸움을 벌려서 이겨내야 암 세포에 접근해서 치료효과를 발휘할 수 있다. 그런데 암 세포의 경우 타겟하는 단백질의 발현을 억제하거나 변형하는 방식으로 ICI의 공격을 회피하거나 다른 면역억제인자가 과활성화 시켜서 ICI의 공격을 무력화하거나 티셀 자체를 약화시킨다. 이런 요인들로 ICI의 치료효과는 대개 30% 수준 내외이며, 콤비로 할 경우 50~60%의 반응율을 보여준다. 하지만 여전히 내성, 재발, 상대적으로 짧은 생존유지 (6~12개월)을 보여준다.
카티는 ICI와는 달리 티세포 자체를 사용해서 치료하는 개념이다. 카티는 환자의 T세포를 말초혈관에서 추출하여 활성화 한 뒤에 특정 항원을 인지하는 리셉터를 티세포에 발현시키는 유전자를 벡터를 통해 도입하고, 해당 티 세포를 확대 증식한 뒤에 해당 환자에게 투여하는 방식으로 치료가 이루어짐. 여기에서 중요한 건 암세포 항원를 인지하는 리셉터를 유전자 조작방식으로 도입하는 것이며, 또 다른 하나는 선택된 티 세포의 품질과 확대증식이라고 할 수 있음. 한마디로 말해 환자의 티세포 중 힘센놈을 추출해서 정예병으로 훈련한 뒤에 적을 타겟할 수 있는 표적지를 붙여서 재주입하는 것임.
안전성은 ICI보다 떨어지지만 효능은 강력해서 80~90%의 치료효과를 보여줌. 그래서 각광받는 것
김학주 교수 : CAR-T가 효능 면에서는 탁월한데요. 해결해야 할 문제점이 있지 않습니까?
김태억 본부장 : CAR-T는 놀라울만한 치료효과에도 불구하고 블록버스터로
① 약 30-60만 달러에 이르는 치료제 생산단가(치료비용 40만 달러 제외), ② 환자의 잔여림프구를 제거하는 전처치(pre-conditioning) 필요성 ③ 전처치 및 off target 효과에 따른 사이토카인 신드롬과 같은 심각한 부작용 발생 (부작용 발생비율 11개 임상시험 평균 30% 비율로 CSR 발생) ④ 단일 항원을 타겟하기에 발생할 수 있는 내성 및 면역회피에 따른 재발 가능성 (치료 1년 후 약 30%) ⑤ 항암제 시장의 대부분을 차지하는 고형암 분야 상대적으로 낮은 치료효능
김학주 교수 : 그런 부작용 가운데 가장 문제가 되는 것이 암의 면역회피와 재발 아니겠습니까? 그런데 최근 Tapimmune Inc.이라는 업체가 해법을 제시해서 주가가 급등하기도 했는데요. 어떤 내용입니까?
김태억 본부장 : Tapimmune사가 개발하고 있는 TCR 기반의 세포치료제는 복수의 항원 펩타이드를 T-Cell에 탑재하는 방식이기에 CAR-T와는 달리 타겟항원을 인지하는 항체를 T-Cell에 삽입하는데 필요한 벡터가 필요하지 않다는 장점을 가지고 있다. 이러한 생산방식의 차이는 TCR 기반 치료제 생산단가를 현재의 30-40만 달러 수준에서 3-4만 달러 수준으로 낮출 수 있을 것으로 기대된다.
NK 기반의 CAR-T는 7개 내외의 다중 리간드를 타겟한다는 점에서 암 세포의 면역회피 기전이 작동할 수 있는 가능성을 크게 줄여주며, TCR 역시 TapImmune사의 경우 4~5개의 항원 펩타이드를 탑재한다는 점에서 면역회피로 인한 재발가능성을 크게 낮출 수 있을 것으로 기대되고 있다. 또한 개발 초기 단계이긴하지만 SUPRA CAR-T를 개발하고 있는 스타트업 기업 Senti Bioscience의 경우 다중 항원을 타겟하는 CAR-T를 개발, 비임상 수준의 POC를 확립했다는 점에서 주목해볼만하다.
김학주 교수 : CAR-T의 큰 문제점 가운데 하나가 비용 부담인데 이런 방법들이 획기적으로 줄여줄 수 있을까요?
김태억 본부장 : 펩타이드는 뿌리면 되니까 비싼 항체개발 비용 억제 (항체를 T-Cell에 삽입하는데 필요한 벡터가 필요하지 않다는 장점)
경쟁력 있는 면역세포를 sort out해서 배양하므로 항암 효율(생산성) 개선.
김학주 교수 : CAR-T의 또 한가지 중요한 부작용이 cytokine release syndrome이라고 알려진 염증 반응인데요. 최근에는 스위처블 CAR-T라는 해법도 소개되지 않았습니까? 어떤 내용인가요?
김태억 본부장 : 2번 문제의 경우 림프구내에 포함된 T-reg, Exhausted T-Cell 등으로 인해 CAR-T의 치료효과가 제한적으로만 나타날 가능성 때문에 필요한 전처치 과정인데, 림프구 절제라는 전처치 과정을 거치게 될 경우 T-Cell의 확장을 제어할 수 있는 조절장치가 없어지게 돼서 과도한 T-Cell 면역반응이 되다. 이것이 바로 Cytokine Release Syndrome이다. 이와는 달리 나스닥 상장 기업으로 시가총액 9천억원 대의 Celyad사로 대표되는 NK 기반의 CAR-T의 경우 전처치 과정이 필요 없어서 과도한 면역반응으로 인한 부작용 발생가능성은 상대적으로 매우 낮으며, TCR 기반의 세포치료제는 전처치 과정이 필요하지 않거나 혹은 마일드한 전처치 과정을 요구한다는 점에서 상대적 안전성은 높은 편이다.
김학주 교수 : 최근에는 스위처블 CAR-T라는 해법도 소개되지 않았습니까? 어떤 내용인가요?
김태억 본부장 : Off Tumor 효과로 인해 발생하는 부작용으로서 전처치로 인해 발생할 수 있는 부작용 보다는 그 정도가 상대적으로 낮다. 하지만 현재 개발 중인 대부분의 CAR-T가 타겟하는 항원이 암 특이적 항원이 아니라는 점에서 NK기반 CAR-T나 TCR에 비해서 부작용 발생가능성은 상대적으로 매우 높다. 이러한 문제를 해결하기 위해 CAR-T의 작용을 조절할 수 있는 스위처블 CAR-T가 개발되고 있기는 하다. 하지만 암 특이적인 복수의 리간드에 상대적으로 짧은 시간(7일 전후) 바인딩하는 NK CAR-T나 암 특이적 펩타이드 안티젠을 공략하는 TCR의 경우 Off Tumor 부작용 발생가능성이 상대적으로 낮다는 점에서(현재까지의 임상시험을 통해서는 보고되지 않고 있다) CAR-T 보다는 TCR이나 NK 기반 면역세포 치료제가 갖는 장점이 더욱 크다.
김학주 교수 : 한편 CAR-T도 고형암 치료율은 아직 낮은 편인데요. 가장 어려운 것이 암세포를 둘러 싸고 있는 두꺼운 막(ECM) 안으로 침투하는 것인데요. 지금 해법이 있습니까?
김태억 본부장 : 고형암의 경우 발현되는 항원이 다양하고 변이가 많아서 단일항원을 타겟하는 CAR-T로 공략하는 것에는 근본적 한계가 있다. 또한 ECM과 같은 물리적 장벽으로 인해 T-Cell이 암 세포로 접근하기 어려운 문제, T-reg이나 MDSC, CXCL 등과 같은 면역억제인자로 인한 biological 장벽, hypoxia나 등과 같은 metabolic 장벽으로 인한 T-Cell의 활성저하 등으로 인해 치료효과가 낮게 나타난다. 이러한 고형암의 문제는 CAR-T를 비롯해서 NK CAR-T나 TCR 역시 공통적으로 안고 있는 문제라고 할 수 있다. 고형암의 면역억제 미세환경을 공략하기 위한 시도로는 IL-12와 같은 면역활성인자를 T-Cell에 탑재하거나 ECM 분해효소 중 하나인 heparansulphate proteoglycans (HSPGs)를 탑재한 T-Cell, 다양한 종류의 Immunecheckpoint inhibitor를 탑재한 T-Cell등이 개발되고 있으나 이들 대부분은 대학 등의 연구기관에서 진행되는 개발 초기단계에 머물러 있다.
김학주 교수 : 그런데 최근 Tapimmune Inc.이라는 업체가 해법을 제시해서 주가가 급등하기도 했는데요. 어떤 내용입니까?
김태억 본부장 : 앞에서 살펴본 것처럼 면역세포치료제 개발에서 사용하는 modality에 따라 안전성 및 치료효능, 비용과 타겟환자군을 기준으로 다양한 상대비교가 가능하다. 우리가 오늘 주목하고자 하는 Tapimmune사의 경우 TCR 기반의 면역세포 치료제를 개발하는 기업으로서 CAR-T 치료제가 가지는 5가지 문제점 중에서 4가지 문제에 대해서는 나름의 해법을 제시하고 있으며, 임상1상 결과를 통해 제한적 수준이기는 하지만 POC를 입증할 수 있는 데이터를 가지고 있는 반면에, 여타 다른 면역세포 치료제 나스닥 상장기업에 비해 대단히 저평가된 기업이라는 점에서 향후 성장성이 매우 높은 기업이라고 판단되기 때문이다.
Tapimmune사는 미국 Mayor Clinic으로부터 2012년과 2014년에 걸쳐 5개의 항암항원 펩타이드(MAGE-A4, PRAME, survivin, NYESO1, SSX2)에 대한 항암면역치료제 개발 및 실시권을 라이센싱했고, 이를 이용한 파이프라인은 임상 2상 6개를 포함한 총 12개로, 고형암으로는 삼중음성유방암과 난소암, 췌장암을 대상으로 개발되고 있다. 혈액암의 경우 13명의 환자를 대상으로 진행된 림포마 1상에서는 CR=55%, AML에서는 OR=40%이라는 결과를 얻었다. 이는 KITE사의 림포마 대상 CR=54%, OR=82%와 비교해 보았을 때 동등한 수준이라고 할 수 있으며, 안전성 측면에서는 KITE 림포마 임상시 Grade3 이상 부작용 발생비율 95%이었던데 반해 Tapimmune의 경우는 1.6%에 불과해서 기 출시된 CAR-T 치료제에 비해 상대적으로 매우 높은 안전성을 보여주고 있다.
특히 KITE의 경우는 타겟항원의 발현억제 혹은 변이에 따라 발생하는 완전관해 환자에게서 암 재발율이 30%인데 반해 Tapimmune의 경우는 1년 이내 재발한 경우는 없으며 2-3년이 지난 2018년 현재까지도 재발환자가 보고되지 않았다. 이러한 임상1상 결과는 다중항원타겟 TCR의 장점인 치료효과의 지속성과 재발가능성 억제라는 기전적 원리를 임상적으로 보여주는 것이다. 실제로 치료제를 투여받은 모든 환자들에게서 다중항원에 모두에 대한 면역반응이 작동한다는 것을 확인했으며, 타겟하지 않은 항원에 대해서도 면역반응이 유도되는 epitope spreading 효과 역시 관찰되었다.
고형암의 경우에는 재발성 난소암과 삼중음성유방암 환자 22명을 대상으로 진행되었는데, 임상1상의 성격상 안전성 검증을 위해 완전관해를 경험한 환자를 대상으로 Folate receptor alpha (FR) 다중 에피톱 타겟 T-Cell을 처방한 결과 3등급 이상의 부작용은 1명에게서만 관찰되었으며 T 세포 면역반응은 19명중 17명의 환자에게서 나타났고 투여 후 서서히 증가해서 5개월째에 정점에 도달한 후 12개월까지 지속되었다. 특히 주목할 것은 모든 대상 환자가 처방후 2년이 지난 2018년 3월 현재시점까지 암 재발없이 생존해 있는 것으로 보고 되었다는 점이다. 고형암 대상 TCR 기반 면역세포 치료제의 효능을 직접적으로 검증하는 데이터로 해석하기는 어렵지만 재발율이 높은 암종을 대상으로 2년 이상 재발발생을 억제했다는 점에서 고형암 시장에서의 병용 혹은 후발라인 베이스 약물로 포지셔닝할 수 있을 것으로 기대된다.
결국 앞서 살펴본것처럼 Tapimmune사는 현재 개발중인 CAR-T가 가지는 5가지 문제점 중 비용절감, 재발억제, 부작용 최소화 측면에서 차별화된 우위를 이미 입증했으며, 고형암의 경우에도 이번 1상 결과를 바탕으로 향후 약 2-3년간에 걸쳐 240명 규모의 환자를 대상으로 치료효능 및 재발억제능을 시험하게 될 것이다.
Tapimmune사는 1991년에 창립되어 1998년에 나스닥에 상장된 기업으로 매우 오랜 역사를 가진 기업임에도 2018년까지 전혀 주목받지 못했다. 그러다가 2017년 CAR-T의 상업적 성공 이후 면역세포 치료제에 대한 관심, 특히 CAR-T의 문제점을 해결하기 위한 다양한 대안 중 하나로 TCR 기반 면역세포치료제 분야에 대한 관심이 높아지면서 투자자들의 주목을 끌게 된 기업이다. 여기에 다중항원펩타이드를 이용한 T-Cell 기술을 가진 Marker Therapeutics과의 합병, 세계적인 벤처펀드인 New Enterprise Association의 0.7억 달러 규모 투자유치 등을 계기로 한달도 안되는 사이에 약 200% 이상 주가가 폭등했다.
하지만 Tapimmune의 기업가치는 현재의 시가총액 11억 달러(1.2조원)보다 더 높아질 가능성이 매우 많다. 우선 TCR 기반 면역세포치료제 분야의 대표기업 중 하나인 Adaptimmune사의 경우 현재 시가총액이 Tapimmune사의 10배 규모인 118억 달러에 이른다. Adaptimmune사는 고형암 대상 4개의 타겟 펩타이드 항원을 보유하고 있으며, 2상 1개와 7개의 1상을 진행하고 있는데, 현재까지의 임상결과는 Tapimmune사와 비슷한 수준의 효능 및 안전성 결과를 보여주고 있다. 또 다른 TCR 분야의 기업 중 하나인 Bellicum사 역시 스위처블 TCR(AML)과 스위처블 CAR-T(췌장암)를 사용해서 2개의 1/2상을 진행하고 있는데, 현재의 시가총액은 Tapimmune사의 3배 규모인 34억 달러를 기록하고 있다.
뿐만 아니라 CAR-T 치료제 개발의 상용화에 성공해서 세계적 기업으로 성장한 KITE, JUNO사들 조차 TCR 분야에 대한 투자를 확대하고 있으며, 2017년 이후에는 오츠카, 타케다, GSK 등 글로벌 빅파마 역시 TCR 기술도입 혹은 공동개발 협력 등을 확대하고 있어서 TCR 기반 면역세포 치료제에 대한 관심은 앞으로도 꾸준하게 상승할 것이다. 이는 현재 임상단계에 진입한 면역세포치료제 중 CAR-T가 가지고 있는 문제를 해결할 수 있는 기술로는 TCR 분야가 가장 앞서 있기 때문이며, 차세대 CAR-T 치료제 임상결과가 발표되려면 앞으로도 최소 3-4년은 더 기다려야 하기 때문이다.
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(증권부)
한국경제TV IT·바이오부 임상우 PD
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