“유방암 치료제 ‘ORM-5029’에서 발생한 중대한 이상사례(SAE)는 항체접합분해제(DAC)의 문제가 아닙니다.”
이승주 오름테라퓨틱 대표는 최근 인터뷰에서 이같이 말했다. 오름테라퓨틱은 세계 최초 DAC를 개발한 바이오회사다. DAC는 항체약물접합체(ADC)의 일종이다. ADC는 타깃을 찾아가는 항체, 암세포를 죽이는 독성물질인 페이로드, 항체와 페이로드를 연결해 주는 링커로 구성된다. DAC는 페이로드로 독성물질 대신 표적단백질분해(TPD)를 결합한 플랫폼이다.
BMS, DAC 플랫폼 파이프라인 임상 속도
오름테라퓨틱의 리드 파이프라인 ORM-5029는 HER2 타깃의 DAC 플랫폼 유방암치료제다. 지난해 11월 미국 임상 1상에서 1명의 임상 참여자에서 SAE가 발생했다. SAE는 생명을 위협하거나 사망했을 경우, 입원을 했거나 입원기간을 연장, 영구적이거나 중대한 장애 및 기능저하 발생, 태아에게 기형 발생, 중요한 의학적 사건 발생 등 이 중 한 가지 이상을 초래하는 부작용으로 정의한다. 현재 ORM-5029는 기존에 투약을 시작한 환자에 대한 임상은 진행하되 신규 참여자 모집은 중단한 상태다. 아직 DAC는 임상 PoC(개념 증명, Proof of Concept) 데이터가 없다. 이 때문에 일각에서는 이번 ORM-5029의 SAE가 DAC 플랫폼에 대한 문제일 것이란 우려를 제기한다.
하지만 오름테라퓨틱의 내부 실험 결과, SAE는 ORM-5029 파이프라인에 한정된 원인일 것으로 파악됐다. 이 대표는 “ORM-5029 파이프라인만의 이슈일 것으로 파악됐으며, DAC 플랫폼은 여전히 유망하다”며 “우리 DAC 플랫폼을 적용한 물질을 기술이전해간 미국 BMS가 최근 임상 병원을 한 개 더 열며 개발에 속도를 내고 있다”고 설명했다.
2023년 11월 오름테라퓨틱은 BMS에 ORM-6151를 계약금 1억 달러(약 1297억원)를 포함해 총 계약 규모 1억8000만 달러(2334억원)에 기술이전했다. ORM-6151은 골수성 백혈병(AML) 및 고위험 골수형성이상증후군 치료제다. 미국에서 임상 1상을 하고 있다. BMS는 지난해 12월 미국 시카고 일리노이를 신규 임상 시험 지역으로 확대하며 ORM-6151의 임상 1상에 속도를 내고 있다.
향후 ORM-5029의 임상 재개를 위해 최선을 다하고 있다고 강조했다. 이 대표는 “특정 환자에 대한 SAE 원인을 찾아내면 해당 바이오마커 환자를 제거하는 방식으로 임상 프로토콜을 수정할 수 있다”며 “FDA와 상의해 신규 환자 모집을 재개하도록 할 것”이라고 말했다.
검증된 링커, 차별화 항체와 페이로드 설계
ORM-5029은 세계 1위 ADC 매출 의약품인 엔허투의 내성 시장을 타깃으로 개발한 파이프라인이다. 일본 다이이찌산쿄와 영국 아스트라제네카가 개발한 엔허투는 2023년 매출 25억7000만 달러(3조7000억원)로 전년(12억5000만 달러) 대비 2배 이상 성장했다. 업계는 2030년 엔허투의 최대 매출액을 136억 달러(20조원)로 전망한다. 엔허투는 지난해 4월 미국에서 최초로 암종을 불문하고 HER2 양성 고형암 치료제로 가속승인을 획득했다. 다이이찌산쿄와 아스트라제네카는 HER2가 발현되는 모든 암종에서 엔허투를 표준치료법으로 적용하기 위해 막대한 투자를 하고 있다.
하지만 엔허투 투약 환자의 24%가 12개월 이내에 내성이 발생하고 있는 것으로 알려졌다. 엔허투는 HER2 항체 트라스투주맙, 페이로드는 Top1를 사용한 ADC다. Top1은 DNA 손상을 일으켜 항암 효과를 낸다. 반면 ORM-5029은 페이로드는 GSPT1을 분해하는 분자접착제, HER2 항체는 퍼투주맙을 적용했다. GSPT1 단백질을 분해하면 종양 세포 사멸을 유발한다.
트라스투주맙과 퍼투주맙은 HER2 항체이지만 결합하는 부위가 다르다. 이 때문에 트라스투주맙과 퍼투주맙을 각각 단독으로 사용했을 경우보다 두 개의 항체치료제의 병용요법이 더 좋은 효능을 나타낸다.
이 대표는 “엔허투 내성 환자에게 효능이 나오려면 페이로드와 항체 모두 완전히 다르게 설계해 차별화된 작용기전(MoA)으로 기존 치료제의 한계를 극복해야 한다”며 “ORM-5029은 임상 1상에 엔허투 내성 환자의 모집도 포함돼 있다”고 했다.
ORM-5029의 링커는 Val-Cit PABc을 사용했다. Val-Cit PABc은 FDA의 허가를 받은 11개 ADC 중 4개가 사용하고 있다. 1세대 ADC 링커로 꼽힌다. 이 대표는 “기술이전을 위한 전략으로 Val-Cit PABc을 선택했다”며 “DAC 자체가 최초이고 특히 페이로드가 새로운 것이기 때문에 링커는 검증된 것으로 한 것”이라고 덧붙였다.
김유림 기자 youforest@hankyung.com
**이 기사는 한경닷컴 바이오 전문 채널 <한경바이오인사이트>에 2025년 1월 13일 10시02분 게재됐습니다.
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