대사이상 관련 지방간염(MASH)는 과도한 지방이 축적되고, 이로 인해 염증과 손상이 동반돼 발생하는 질환이다. 현재 승인된 MASH 치료제는 단 두 개뿐이다. MASH가 유발되는 과정이 여러 요인이 얽힌 복합적인 메커니즘이어서 치료제 설계 자체가 쉽지 않다. 여기에 임상시험에서 평가지표도 오랫동안 발목을 잡아왔다. 임상 현장에서는 침습적 간 생검(조직검사)을 통한 임상 데이터 확보가 필수였다.
최근 미국식품의약국(FDA)이 MASH 치료제 임상시험 평가 지표로 지방간 평가지표(CAP), VCTE, 간섬유화 평가지표(FAST), 간질환 위험도 지표(NIS4) 등 비침습적(NIT) 검사를 적극 도입하겠다고 밝혔다. FDA의 기조는 MASH 임상시험의 접근성을 높이고 MASH 치료제 개발 속도를 가속화하는 기폭제로 작용할 전망이다.
◇MASH 핵심 지표 효과 입증
동아에스티와 미국 계열사인 메타비아는 MASH 치료제 DA-1241을 개발하고 있다. DA-1241은 GPR119 작용제 기전의 혁신신약으로 지난해 완료된 미국 임상 2a상에서 통계적으로 유의미한 간 보호 효과가 확인됐다.DA-1241의 미국 임상 2a상은 위약군과 DA-1241 단독 투여군으로 진행된 파트 1, DA-1241과 시타글립틴 병용 투여군으로 진행된 파트 2로 구성됐다.
1차 평가지표는 혈액검사 지표를 활용했다. DA-1241을 투약한 MASH 환자에서 기저치 대비 간손상 선별지표(ALT) 수치가 유의미하게 감소했다. DA-1241 100㎎을 투약한 MASH 환자에서는 위약 대비 4주 차와 8주 차에서 통계적으로 유의미한 감소를 확인했다.
2차 평가지표로는 비침습적 검사방법을 활용했으며, CAP, FAST, 자기공명영상 기반 지방 함량 비율(MRI-PDFF), NIS-4에서 DA-1241에 의한 개선이 확인됐다. CAP 점수에서 DA-1241 100㎎ 단독군, DA-1241 100㎎과 시타글립틴 100㎎ 병용군은 위약에 비해 유의미한 개선을 보였다.
FAST 점수에서는 DA-1241 100㎎과 시타글립틴 100㎎ 병용군이 위약에 비해 통계적으로 유의미하게 감소했다. 또한 간 보호 효과와 함께 피험자 절반이 비당뇨병 환자였음에도 불구하고 빠르고 통계적으로 유의미한 당화혈색소 개선 효과를 확인했으며, 시타글립틴 100㎎과의 병용에서 DA-1241 단독 대비 증대된 효과가 관찰됐다.
DA-1241과 FGF21 유사체 에프룩시퍼민의 병용요법에 대한 비임상 연구 결과에서도 긍정적인 효과를 확인했다. 각 약물 단독투여 대비 병용투여군에서는 NAS 점수가 개선되고 간 섬유화 면적이 유의미하게 감소했으며, ALT와 간 지질 수치 역시 단독 투여보다 더 크게 감소했다. 병용 투여 군의 체중 감소는 에프룩시퍼민 단독투여군과 유사해 DA-1241 병용에 따른 추가적인 체중 감소가 나타나지 않았음에도 혈장 ALT 수치와 간 지질 수치를 단독 투여군보다 더욱 감소시켰다. 염증과 섬유증에 관여하는 간 유전자 발현을 유의미하게 개선시켰고, 혈당 염증성 지표들의 수준을 감소시켰다.
◇비만치료제 체중 감소 효과 주목
동아에스티와 메타비아가 개발 중인 DA-1726은 옥신토모듈린 유사체 계열의 비만치료제 신약 후보물질이다. GLP-1, 글루카곤 수용체에 동시에 작용해 식욕억제와 인슐린 분비 촉진 및 말초에서 기초대사량을 증가시켜 체중 감소와 혈당 조절을 유도한다.메타비아는 지난 4월 DA-1726 미국 임상 1a상 탑라인 데이터를 발표했다. DA-1726 미국 1a상은 위약군과 DA-1726 단회 투여군으로 진행된 파트 1, 위약과 DA-1726 반복 투여군으로 진행된 파트 2로 구성됐다. DA-1726은 미국 임상 1a상을 통해 우수한 체중 감량 효과, 안전성, 내약성이 확인됐다.
DA-1726 32㎎을 투여받은 환자군은 투약 4주 만에 최대 6.3%(6.8㎏), 평균 4.3%(4.0㎏)의 체중이 감소했다. 33일 기준 허리 둘레는 최대 10㎝, 평균 4㎝ 감소했다. 특히 투약 종료 26일 지난 47일 차에도 허리 둘레 감소치가 평균 3.7㎝를 유지해 DA-1726의 글루카곤 수용체 작용에 의한 에너지 대사 증가 효과가 지속되었음을 시사했다.
또한 DA-1726 32㎎을 투여받은 환자 5명(83%)이 2~3주 차부터 조기 포만감을 경험해 장기 투여 시 더 큰 체중 감소 효과의 가능성도 확인할 수 있었다. 임상 기간 동안 이상사례로 인해 치료를 중단한 사례는 보고되지 않았다.
메타비아는 지난 7월 DA-1726의 추가 임상 1상을 개시했으며, 연내 DA-1726 최대 내약 용량 탐색 임상 탑라인 데이터를 발표할 예정이다.
김유림 기자 youforest@hankyung.com
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