헬릭스미스의 중증하지허혈증(CLI) 치료제 후보물질 ‘엔젠시스’(개발명 VM202)가 중국에서 연내 허가를 받을 가능성이 커졌다. 중국 파트너사 노스랜드바이오텍이 주도한 임상 3상에서 긍정적인 결과를 확보했기 때문이다. 업계에 따르면 빠르면 올해 안, 늦어도 내년 1월에는 중국 국가약품감독관리국(NMPA)의 허가 여부가 결정될 전망이다. 미국에서 2상 실패 후 중단했던 임상 시험 3상도 중국에서의 성공 경험을 반영해 재도전한다는 계획이다.
1차 평가지표인 ‘6개월 완전 궤양 치유율’에서 치료군은 43.5%를 기록해 위약군(18.5%) 대비 두 배 이상 높은 수치를 보였다. 통계적으로도 유의미한 차이였다(p<0.001). 주요 절단 발생률은 치료군 1.9%로 위약군 8.8% 대비 현저히 낮았고, 전체 사망률 역시 치료군 0명으로 위약군 3명(3.7%)과 비교해 낮았다.<br />
기존 혈관내피세포생성인자(VGF) 또는 섬유아세포성장인자(FGF) 계열 유전자치료제들이 3상 문턱에서 고배를 마셨던 것과 대비되는 결과라는 점에서도 주목된다. 엔젠시스는 간세포성장인자(HGF)의 유전자 설계도(DNA 플라스미드)가 주성분이다. HGF가 단순 혈관생성에 머물렀던 VEGF·FGF와 달리, 항염·신경재생 등 복합 기전으로 작용해 실제 임상에서 환자의 궤양 치유로 이어졌다는 평가가 나온다.
이번에는 통증이 아닌 ‘궤양 치유’라는 객관적이고 임상적으로 명확한 지표를 1차 평가변수로 삼겠다는 계획이다. FDA 역시 최근 헬릭스미스와의 서면 질의응답에서 “6개월 완전 궤양 치유율은 전통적 승인 근거로 활용가능하다”는 입장을 밝혔다. 이어 ‘절단 없는 생존’(Amputation-Free Survival)을 주요 2차 평가변수로 함께 설정할 것을 권고했다. 노스랜드의 3상 성과가 사실상 헬릭스미스의 미국 임상 디자인에도 공인된 셈이다.
헬릭스미스가 과거 시행했던 미국 CLI 임상 2상에서는 고용량(16㎎) 투여군의 62%에서 1년 내 궤양 완치가 관찰되는 등 유효성 신호가 포착됐으나, 환자 수가 적고 평가지표가 통증 개선 중심이어서 통계적 뒷받침이 부족했다. 이후 회사는 FDA와 협의를 거쳐 임상 적응증을 당뇨병성 족부궤양(DFU)으로 확장했으나, 해당 3상은 환자 모집 지연과 연구 장기화로 조기 종료됐다. 일부 하위군에서는 통계적 유의성이 확인됐으나 대규모 임상으로 이어가기는 어려웠다.
이번 3상은 과거의 한계를 보완한 ‘재도전’ 성격이 짙다. 회사 관계자는 “객관적 평가지표 채택, 다기관·위약대조 이중맹검 설계, 표준화된 궤양 치유 판정 기준 등을 도입해 글로벌 허가 가능성을 높였다”고 했다.
다만 헬릭스미스가 미국에서 단독으로 대규모 임상 3상을 추진하기엔 자금과 인력 면에서 부담이 크다는 평가가 나온다. FDA 절차상 확증임상(임상 3상)을 최소 2건 진행해야 하는데 국내 신약벤처가 자체 감당하기는 현실적으로 어렵다. 이에 회사는 글로벌 제약사와의 기술수출(라이선스 아웃)이나 공동개발 파트너십 모색에 나섰다. 노스랜드의 중국 성공 사례가 협상 카드가 될 수 있다는 분석이다. 구분 노스랜드바이오텍 3상 (HOPE CLTI-2) 헬릭스미스 미국 2상 (CLI) 임상 단계 3상 (다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조) 2상 (이중맹검, 위약대조, 다기관) 대상 환자군 242명, CLTI (Rutherford 5단계) ? ASO 53.3% ? TAO 46.7% 약 50명, CLI (Rutherford 4?5단계) ? 고용량군(16mg) 포함 투여 방식 HGF 플라스미드 (근육주사) HGF 플라스미드 (근육주사) 1차 평가지표 6개월 완전 궤양 치유율 통증 개선 (VAS, Visual Analog Scale) 주요 결과 ? 6개월 완전 궤양 치유율: 치료군 43.5% vs 위약 18.5% (p<0.001) ? 주요 절단: 1.9% vs 8.8% (p=0.018) ? 사망률: 0% vs 3.7%</span> ? 고용량(16mg) 환자군 62%에서 12개월 내 궤양 완치 관찰 ? ABI, TcPO₂, VAS 등 일부 지표 개선 트렌드 ? 그러나 환자 수 적고 통증 중심 지표로 통계적 유의성 확보 실패 한계/특징 ? 환자 수 충분 (242명) ? 객관적 지표(궤양 치유) 채택 ? ASO·TAO 모두 포함 ? 환자 수 적음 (n=50) ? 주관적 지표(VAS) 중심 ? 데이터 해석·통계적 설득력 부족 결과 해석 CLI 최초로 대규모 3상에서 유효성·안전성 입증 유효성 신호는 있었으나 3상 설계로 이어가지 못함 자료 : 헬릭스미스 이우상 기자 idol@hankyung.com
노스랜드 임상 3상 결과 들여다보니
노스랜드바이오텍은 총 242명을 대상으로 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 방식으로 임상 3상(HOPE CLTI-2)을 수행했다. 이번 임상시험의 모집 대상은 ‘러더퍼드 분류’ 5단계에 해당하는 중증 하지허혈증(CLTI) 환자였다. 이 단계는 다리에 혈류가 극도로 제한돼 만성적인 궤양이 발생하고, 자연 치유가 어려워 절단 위험까지 높은 상태를 의미한다. 동맥경화로 혈관이 좁아지거나 막히는 죽상동맥경화증(ASO) 환자와, 주로 젊은 흡연자에게서 발병해 혈관이 염증으로 막히는 버거병(TAO) 환자까지 포함시켰다. 즉, 혈관 폐색의 원인과 발병 양상은 다르지만 ‘혈류 장애로 인한 만성 궤양’이라는 공통점을 가진 고위험 환자군을 대상으로 했다.1차 평가지표인 ‘6개월 완전 궤양 치유율’에서 치료군은 43.5%를 기록해 위약군(18.5%) 대비 두 배 이상 높은 수치를 보였다. 통계적으로도 유의미한 차이였다(p<0.001). 주요 절단 발생률은 치료군 1.9%로 위약군 8.8% 대비 현저히 낮았고, 전체 사망률 역시 치료군 0명으로 위약군 3명(3.7%)과 비교해 낮았다.<br />
기존 혈관내피세포생성인자(VGF) 또는 섬유아세포성장인자(FGF) 계열 유전자치료제들이 3상 문턱에서 고배를 마셨던 것과 대비되는 결과라는 점에서도 주목된다. 엔젠시스는 간세포성장인자(HGF)의 유전자 설계도(DNA 플라스미드)가 주성분이다. HGF가 단순 혈관생성에 머물렀던 VEGF·FGF와 달리, 항염·신경재생 등 복합 기전으로 작용해 실제 임상에서 환자의 궤양 치유로 이어졌다는 평가가 나온다.
헬릭스미스도 동일 설계로 미국 임상 3상 채비
헬릭스미스 관계자는 “노스랜드바이오텍의 성공적인 3상 프로토콜을 그대로 차용해 미국에서 피보탈 임상에 나설 계획”이라고 강조했다. 핵심은 평가변수의 변화다. 헬릭스미스는 과거 미국에서 같은 질환(CLI) 환자를 대상으로 임상 2상을 수행했으나 뚜렷한 성과를 내지 못했다. 당시에는 ‘통증 개선(VAS)’을 주요 평가변수로 삼았는데, 환자 주관적 지표에 의존하다 보니 통계적 유효성을 확보하는 데 한계가 있었다.이번에는 통증이 아닌 ‘궤양 치유’라는 객관적이고 임상적으로 명확한 지표를 1차 평가변수로 삼겠다는 계획이다. FDA 역시 최근 헬릭스미스와의 서면 질의응답에서 “6개월 완전 궤양 치유율은 전통적 승인 근거로 활용가능하다”는 입장을 밝혔다. 이어 ‘절단 없는 생존’(Amputation-Free Survival)을 주요 2차 평가변수로 함께 설정할 것을 권고했다. 노스랜드의 3상 성과가 사실상 헬릭스미스의 미국 임상 디자인에도 공인된 셈이다.
헬릭스미스가 과거 시행했던 미국 CLI 임상 2상에서는 고용량(16㎎) 투여군의 62%에서 1년 내 궤양 완치가 관찰되는 등 유효성 신호가 포착됐으나, 환자 수가 적고 평가지표가 통증 개선 중심이어서 통계적 뒷받침이 부족했다. 이후 회사는 FDA와 협의를 거쳐 임상 적응증을 당뇨병성 족부궤양(DFU)으로 확장했으나, 해당 3상은 환자 모집 지연과 연구 장기화로 조기 종료됐다. 일부 하위군에서는 통계적 유의성이 확인됐으나 대규모 임상으로 이어가기는 어려웠다.
이번 3상은 과거의 한계를 보완한 ‘재도전’ 성격이 짙다. 회사 관계자는 “객관적 평가지표 채택, 다기관·위약대조 이중맹검 설계, 표준화된 궤양 치유 판정 기준 등을 도입해 글로벌 허가 가능성을 높였다”고 했다.
다만 헬릭스미스가 미국에서 단독으로 대규모 임상 3상을 추진하기엔 자금과 인력 면에서 부담이 크다는 평가가 나온다. FDA 절차상 확증임상(임상 3상)을 최소 2건 진행해야 하는데 국내 신약벤처가 자체 감당하기는 현실적으로 어렵다. 이에 회사는 글로벌 제약사와의 기술수출(라이선스 아웃)이나 공동개발 파트너십 모색에 나섰다. 노스랜드의 중국 성공 사례가 협상 카드가 될 수 있다는 분석이다. 구분 노스랜드바이오텍 3상 (HOPE CLTI-2) 헬릭스미스 미국 2상 (CLI) 임상 단계 3상 (다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조) 2상 (이중맹검, 위약대조, 다기관) 대상 환자군 242명, CLTI (Rutherford 5단계) ? ASO 53.3% ? TAO 46.7% 약 50명, CLI (Rutherford 4?5단계) ? 고용량군(16mg) 포함 투여 방식 HGF 플라스미드 (근육주사) HGF 플라스미드 (근육주사) 1차 평가지표 6개월 완전 궤양 치유율 통증 개선 (VAS, Visual Analog Scale) 주요 결과 ? 6개월 완전 궤양 치유율: 치료군 43.5% vs 위약 18.5% (p<0.001) ? 주요 절단: 1.9% vs 8.8% (p=0.018) ? 사망률: 0% vs 3.7%</span> ? 고용량(16mg) 환자군 62%에서 12개월 내 궤양 완치 관찰 ? ABI, TcPO₂, VAS 등 일부 지표 개선 트렌드 ? 그러나 환자 수 적고 통증 중심 지표로 통계적 유의성 확보 실패 한계/특징 ? 환자 수 충분 (242명) ? 객관적 지표(궤양 치유) 채택 ? ASO·TAO 모두 포함 ? 환자 수 적음 (n=50) ? 주관적 지표(VAS) 중심 ? 데이터 해석·통계적 설득력 부족 결과 해석 CLI 최초로 대규모 3상에서 유효성·안전성 입증 유효성 신호는 있었으나 3상 설계로 이어가지 못함 자료 : 헬릭스미스 이우상 기자 idol@hankyung.com
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