[사이테크+] "암세포, 항산화 효소로 T세포 무력화…면역항암제 내성 단서"

[사이테크+] "암세포, 항산화 효소로 T세포 무력화…면역항암제 내성 단서"
英·美 연구팀 "암세포가 분비하는 퍼옥시레독신1이 T세포의 활성산소 제거"

(서울=연합뉴스) 이주영 기자 = 암세포가 자신을 공격하는 면역세포의 기능을 떨어뜨리기 위해 면역 T세포 활성화 과정에서 생성되는 활성산소종(ROS)을 제거하는 항산화 단백질을 종양에 내보낸다는 연구 결과가 나왔다.



영국 케임브리지대와 미국 오리건 보건과학대 공동 연구팀은 4일 과학 저널 사이언스(Science)에서 암세포가 항산화 효소인 퍼옥시레독신1(PRDX1)을 종양에 방출해 면역 T세포의 활성화를 억제하는 기전을 발견했다고 밝혔다.
논문 공동 교신저자인 케임브리지대 라훌 로이추드후리 교수는 "암이 면역체계를 차단하는 새 경로를 발견했다"며 "이 경로를 차단하면 일부 면역요법에 반응하지 않던 종양이 치료에 반응하기 시작한다. 이는 이 경로가 암 치료 표적으로서 가치가 있음을 보여준다"고 말했다.
활성산소종(ROS)은 과도하게 증가하면 DNA 손상과 암세포의 성장 신호를 촉진할 수 있어 일반적으로 유해한 물질로 알려져 있다. 이 때문에 항산화제 보충제가 암 예방이나 치료에 도움이 될 것이라는 기대가 있었지만, 여러 임상시험에서는 암 치료 결과를 개선하지 못하거나 오히려 악화시킨 결과도 나왔다.
연구팀은 면역 T세포가 암세포를 공격하려면 소량의 활성산소종이 필요하다는 사실에 주목했다. T세포는 암세포를 인식하면 활성산소종을 만들고, 이 활성산소종이 T세포 수용체의 신호전달에 관여해 세포를 활성화하고 암세포를 공격한다.



생쥐의 흑색종과 대장암 종양에서 종양 내부 세포 주변을 채우는 체액을 분리해 T세포에 처리한 결과, 이 체액은 T세포의 인터페론-γ(IFN-γ)와 종양괴사인자 생성을 억제하고 세포독성 기능도 떨어뜨리는 것으로 나타났다.
특히 이 체액은 혈청보다 항산화 활성이 강했고, 항산화 단백질 가운데 퍼옥시레독신1(PRDX1)이 가장 풍부했다.
PRDX1은 활성산소종의 하나인 과산화수소를 제거하는 효소로, T세포 주변에 PRDX1을 첨가하자 세포 내 활성산소종이 감소하고, T세포의 활성화와 증식, 효과기 기능이 억제됐다.
이어 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR/Cas9)로 PRDX1을 만들지 못하는 암세포를 만들어 실험한 결과, 종양 내부의 세포 주변 체액의 PRDX1 농도가 크게 감소하고 T세포 억제도 줄어든 것으로 나타났다. PRDX1을 제거한 생쥐 흑색종은 성장이 크게 억제되거나 면역체계에 의해 제거됐다.
또 면역관문 차단 치료에 반응하지 않던 생쥐 흑색종도 PRDX1 제거 후 항PD-1·항CTLA-4 치료에 반응했으며, 생쥐 간세포암에서도 종양 성장 억제가 면역관문 차단 치료와 함께 더 강해졌다.
연구팀은 사람의 11개 암종에서 유래한 23개 암세포주의 분비 단백질을 분석한 결과 대부분 모델에서 PRDX1이 가장 풍부한 항산화 단백질로 나타났다며 이는 사람의 암에서도 PRDX1이 같은 작용을 할 가능성을 보여준다고 말했다.
이어 암세포가 면역체계의 공격을 받으며 PRDX1 발현이 증가하는 현상도 관찰됐다며 이는 암세포가 면역세포의 공격을 피하는 과정에서 종양의 산화환원 상태를 자신에게 유리하게 바꿀 수 있음을 시사한다고 설명했다.
다만 이 연구는 생쥐와 세포를 이용한 전임상 연구인 만큼 PRDX1 표적 치료가 환자에게 실제로 효과가 있는지는 아직 확인되지 않았다며 향후 종양의 PRDX1을 선택적으로 차단하거나 종양 환경의 활성산소종을 높이는 전략 등을 치료법으로 검토할 수 있을 것이라고 밝혔다.
논문 공동 교신저자인 오리건 보건과학대 로버트 L. 아일 교수는 "많은 암이 면역요법에 반응하지 않거나 치료에 내성이 생기기 때문에 이 연구 결과가 특히 중요하다"며 "종양이 T세포를 억제하는 방법을 더 많이 이해할수록 이런 억제를 되돌리는 치료법을 설계할 기회도 더 많아질 것"이라고 말했다.

◆ 출처 : Science, Alexander J. Wesolowski et al., 'Tumor-derived antioxidants suppress immunity by depriving T cells of reactive oxygen species', http://dx.doi.org/10.1126/science.adz8203
scitech@yna.co.kr
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